Если Вентер окажется прав, Celera сможет отказаться от миллиардных затрат на безрезультатные испытания. Чтобы получить одобрение FDA, лекарство должно пройти через чащу доклинических испытаний в лаборатории и на животных. Затем необходимо провести клинические исследования на людях: фазу 1, в которой препарат тестируется на небольшом количестве пациентов, возможно, до двадцати человек; фазу 2, в которой оценивается безопасность и эффективность препарата на большей группе пациентов; и большую фазу 3, в которой препарат часто сравнивается с другими методами лечения, чтобы получить одобрение регулятора. Для одного препарата стоимость всех этих испытаний может превысить 1 млрд. долл. Вентер утверждает, что ему удастся создать более рациональный и эффективный способ разработки лекарств.
Химики компании Axys практически не обращали внимания. Они знали, что путь к успеху в разработке лекарств безумно сложен, и считали идеи Вентера надуманными. Действительно, после "вихревого" визита Вентера ничего особенного не произошло. Основатель компании вернулся в Мэриленд и уже через год покинул Celera. Химики Axys просто вернулись к привычной работе, разрабатывая новые концепции исследований и создавая соединения так же, как и раньше.
Примерно в 2002 г. некоторые из химиков Axys начали уделять внимание новой горячей области - ингибиторам тирозинкиназ.
В организме человека существуют сотни различных киназ - ферментов, играющих важнейшую роль в катализе развития, коммуникации и деления клеток. Одна из групп таких ферментов , тирозинкиназы, контролирует множество решений о включении/выключении роста внутри клетки. Когда эти переключатели сбиваются, клетки начинают расти неуправляемо, иногда приводя к образованию опухолей.
Ингибитор тирозинкиназы делает именно то, о чем говорит: он блокирует фермент, не позволяя ему включать или выключать что-либо. Он чинит сломанный переключатель.
В компании Celera небольшая группа химиков начала работать над ингибированием фермента, называемого тирозинкиназой Брутона, полагая, что такая работа может способствовать созданию препарата для лечения ревматоидного артрита - болезненного заболевания, при котором болят суставы рук и ног.
Тирозинкиназа Брутона, известная под аббревиатурой BTK, является сигнальным ферментом. Он помогает В-клеткам развиваться в полноценные клетки, которые борются с инфекцией и размножаются. Однако чрезмерная активность В-клеток может иногда провоцировать иммунную систему. Вместо того чтобы защищать организм, иммунная система вырабатывает воспалительные клетки и антитела, которые в конечном итоге атакуют здоровые ткани организма, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Разработчики препарата в Celera рассматривали ревматоидный артрит как прибыльный рынок и решили, что блокирование BTK может стать способом остановить размножение гиперактивных В-клеток, вызывающих воспаление.
Чтобы выяснить биологию BTK, химики решили создать ковалентные боеголовки - небольшие молекулы, необратимо связывающиеся, или прилипающие, к своей мишени. В то время фармацевтическая промышленность в подавляющем большинстве случаев избегала ковалентных соединений именно из-за их неизменности. Ученые предпочитали препараты, которые связываются с мишенью и отпускают ее. Несмотря на это, группа хотела синтезировать ковалентные соединения, но только в качестве зондов, чтобы выяснить, как ингибирование BTK влияет на клеточную систему, и утвердить этот фермент в качестве мишени. Эти ковалентные соединения должны были стать инструментами, а не кандидатами в лекарственные препараты. С целью разработки реального лекарства группа специалистов Celera также синтезировала ингибиторы, которые не прикреплялись к BTK.
В разгар этой высокотехничной работы у молодого креативного химика Чжэньин Пэна возникла идея создания соединения, и он ворвался в кабинет Пола Шпренгелера, химика-вычислителя. Высокий плотный мужчина с копной черных волос, Пан приехал в США из Китая в 1994 году после окончания Пекинского университета в Пекине по специальности "химия". В 2000 г. он получил степень доктора философии по органической химии в Колумбийском университете в Нью-Йорке и отправился в Стэнфордский университет для проведения постдокторантских исследований. Через два года Пан начал работать в химическом корпусе компании Celera в Южном Сан-Франциско.
Сидя в кабинете Шпренгелера, два химика проектировали молекулы Пана на компьютере. Они взяли двумерную структуру, которую Пан нарисовал на бумаге, и начали строить ее в трех измерениях. Химики Celera в Южном Сан-Франциско специализировались на подобном структурном проектировании. Весь процесс занял менее двух часов.